
有数据统计到2021年十月初,全世界有超过 2 亿人感染了新冠病毒(2019 年冠状病毒)。据称,这直接导致了超过 400 万人死亡。与其他冠状病毒一样,新冠病毒很快被确定为优先影响肺部并引起呼吸系统问题。但是,关于 新冠病毒相关症状的广泛报道包括思维模糊、心理健康状况恶化、头痛,甚至中风——这促使许多人质疑病毒如何影响我们的大脑。但是,虽然人们很容易假设 新冠病毒正在感染我们的大脑并直接导致这些症状,但迄今为止的数据呈现出更微妙的画面。
研究背景
早在 Covid-19 新冠病毒爆发之前,有一个强有力的先例将免疫疾病和大脑功能联系起来。已经描述了从 HIV 到Zika病毒的微生物对认知的影响。狂犬病和弓形虫病与人类行为和精神状态的变化有关。包括狼疮在内的自身免疫性疾病与一系列认知变化有关。更具体地说,最近的两次冠状病毒爆发,包括 2003 年的 SARS 和 2012 年的 MERS(中东呼吸综合征),除了脑成像和病理报告的变化外,还与抑郁、焦虑、记忆力受损、意识模糊和注意力不集中的高发生率相关.
当然,在过去的几百年里,很少有免疫挑战可以与 新冠病毒的大规模范围相媲美。即使一小部分患者因感染而对大脑产生影响,但受感染的总人数可能达到数百万。迄今为止,连接新冠病毒和大脑功能的数据有时令人担忧、令人困惑,有时令人放心。关键问题之一是与大脑相关的新冠病毒症状是否是病毒进入并感染大脑的结果,或者其他途径是否可以更好地解释这些普遍的抱怨。
新冠病毒是如何真正进入大脑的?
1. 血源性传播
新冠病毒感染的检测通常涉及鼻拭子,因为已知该病毒集中在呼吸系统中。然而,病毒可能经常从鼻子和肺部逃逸并进入血液,这可能会增加感染其他器官(如大脑)的机会。血液中较高水平的病毒RNA 显示与 Covid-19 的结果有关,并且可能代表了将身体其他部位的感染与病毒侵入大脑联系起来的核心机制。
从理论上讲,大脑由于其血脑屏障(BBB)——血液和我们的脑组织之间的物理边界,而相对免受新冠病毒等病原体的侵害。这种边界有助于将微生物和其他有害分子拒之门外。那么新冠病毒如何绕过这个障碍呢?有两种建议的机制。
首先机制,人们认为我们血液中的病毒可能能够与构成 BBB 的细胞上的血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合。这将使它们能够转移到我们的脑组织中。发表在《医学病毒学杂志》上的研究表明,这可能是病毒最有可能到达大脑的途径。
另一个假设涉及血液中免疫细胞的感染,然后这些细胞通过血脑屏障或脉络丛或脑膜(血液与大脑密切接触的其他区域)进入大脑。第二种途径被称为Trojan Horse (特洛伊木马)机制,但目前尚不清楚这与新冠病毒的相关性。
2. 逆行神经元运输
病毒可能通过另一种出人意料的途径到达大脑——劫持我们的神经。有人提出新冠病毒可能能够沿我们的颅神经逆行运输,基本上将迷走神经、三叉神经和嗅觉神经变成进入大脑的病毒阶梯。这里的大部分研究都专门针对嗅觉神经,它在我们的鼻子中有神经末梢,可以将气味带入大脑。嗅觉神经在逆行运输中的作用的证据来自发表在《自然神经科学》上的一篇论文。在这项被高度引用的工作中,研究人员在嗅觉神经组织中发现了 新冠病毒的证据。迄今为止,没有太多证据表明嗅觉神经富含 ACE2 受体。然而,嗅觉神经末梢附近的鼻粘膜已被证明富含这种受体,这表明该神经可能仍暴露于高浓度的病毒中。尽管有这些有趣的发现,但病毒通过神经逆行入侵大脑的数据仍然相当有限。
数据显示新冠病毒感染大脑脑组织分析与身体的其他部位不同,很难证明采集脑组织样本的合理性,除非这对诊断至关重要或患者已经死亡。正因为如此,Covid-19 患者大脑的病理数据往往与死者分离,因此很难概括那些可能病情较轻的人。话虽如此,病理报告为病毒进入大脑的能力及其对脑细胞的影响提供了一些客观证据。
迄今为止,与 Covid-19 相关的大脑病理学的发现相当复杂。一些更一致的发现包括脑出血(出血)以及血流阻塞(梗塞)。其他研究表明,由于低氧(缺氧)以及炎症和脑免疫细胞的激活造成损害的证据。值得注意的是,虽然已经描述了对神经元的损害,但称为星形胶质细胞的辅助脑细胞(它也是 BBB 的一部分)可能特别容易受到病毒的影响。
当然,这些类型的病理结果并不一定证明病毒本身已经渗入大脑。这就是为什么值得注意的是,几项研究明确证实了在脑组织中发现了 新冠病毒RNA。虽然这似乎令人担忧,但重要的是要注意,与其他组织相比,RNA 的水平似乎相当低,而且总体而言,只有少数研究显示了这一发现的证据。
脑脊液分析
如前所述,获得活体患者的实际脑组织具有挑战性。为了分析大脑的免疫状态,许多临床医生会改为采样脑脊液 (CSF),这是一种围绕并保护大脑的液体。尽管它不是 Covid-19 任何常规测试的一部分,但已在 新冠病毒 感染患者中分析了脑脊液。最常见的结果之一是脑脊液蛋白升高,在一项分析中,100% 的致命 Covid-19 患者都出现了这种情况。然而,值得注意的是,脑脊液蛋白升高是一个相对非特异性的结果,从中风到脑部感染再到脑肿瘤,都可以看到。
最近的一篇论文更具体地审查了使用病毒 RNA 的 PCR 检测脑脊液中新冠病毒的证据。尽管这些患者中有 76% 有神经系统疾病的症状,但只有 6% 的 CSF 中病毒检测呈阳性。这表明即使在大脑相关症状的情况下,病毒进入大脑的速度也相对较低。
还有什么可能在起作用?
总的来说,目前的数据在大脑中高水平的 新冠病毒与迄今为止在 Covid-19 中看到的高频率报告的大脑相关症状之间形成了一种相对乏味的联系。未来的研究可能会更具体地确定大脑内高病毒载量的证据,但在此期间,似乎有必要考虑对与 Covid-19 相关的症状和病理学的其他解释。
1). 炎症信号和神经胶质细胞
与大脑的一些更复杂的数据不同,身体其他部位的强烈炎症一直与 Covid-19 一起描述。事 实上,这就是“细胞因子风暴”的基础,这是一种以多种免疫蛋白和细胞升高为特征的强烈炎症状态。当体内发生高水平炎症时,这可能会损害 BBB,从而使免疫细胞和炎症分子从血液中渗透到大脑中,从而可能导致大脑功能的改变。
在大脑内,称为神经胶质的非神经元脑细胞是炎症状态的主要驱动因素,神经胶质的变化与认知和情绪障碍有关。研究表明,一种类型的神经胶质细胞(称为小胶质细胞)可能与 Covid-19 中看到的大脑变化有关。 Covid-19 中大脑小胶质细胞的激活可以通过血流信号发生,也可以通过迷走神经等神经输入大脑的数据发生。
2). 大脑中的自身免疫
在对抗 Covid-19 的过程中,有人提出免疫系统有时会开始对自身做出反应,从而引发一定程度的自身免疫。一些人提出,这也可能发生在大脑内,这可能有助于解释疾病期间和之后的神经系统症状。这一想法的部分基础源于研究表明 新冠病毒蛋白和大脑蛋白之间存在相似性,这表明免疫系统有可能错误识别和攻击大脑。尽管一些关于自身免疫性疾病的报道与 Covid-19 有时间联系,但这种机制对大脑症状的整体意义仍有待观察。
3). 脑血流量和氧合的变化
Covid-19 大脑变化的另一个解释着眼于氧合问题。相对于身体的其他部位,大脑是氧气的高消耗者,当供应不足时——无论是由于血液中的低氧还是由于血块——它都会显着影响大脑功能。一些研究表明,这两种途径可能在 Covid-19 中起作用。在一个神经影像学系列中,Covid-19 患者表现出流向大脑额颞区的血流量减少。此外,在严重的 新冠病毒感染中,已经描述了大脑内外的血管并发症,包括凝块和出血。
4). 心理和环境因素
最后但重要的考虑途径将 Covid-19 的心理和环境影响与大脑功能联系起来。许多患有严重 Covid-19 的患者最终被送往重症监护室 (ICU)。在重症监护病房的重症患者中,多达 80% 可能患有谵妄,这是一种认知改变的急性和波动状态。尽管对确切机制知之甚少,但谵妄可能部分由上述相同途径(氧合问题、炎症、血流问题)以及药物、电解质失衡和神经递质变化驱动。然而,与住院相关的压力也可能起作用。
即使在医院之外,与 Covid-19 大流行相关的压力也可能对我们的大脑健康产生显着的负面影响。重要的是,虽然 Covid-19 导致的过度心理压力是大脑状态改变的充分标志,但众所周知,它也会影响免疫功能。随着时间的推移,它还可能导致大脑的物理和功能改变。
这是什么意思呢?尽管 Covid-19 大流行已经进入第二年,尽管世界各地的调查人员做出了努力,但我们对这种病毒及其对身体的影响仍有很多不了解的地方。当谈到病毒与大脑之间的相互作用时,我们才刚刚开始意识到与感染相关的认知和心理影响的广泛报道背后的原因。迄今为止的数据似乎并未表明脑组织的病毒感染是 Covid-19 大脑参与的主要途径。相反,涉及大脑免疫系统、血流和氧合以及心理压力的其他途径可能会导致与 Covid-19 相关的大脑症状的广泛报道。
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