最近的新闻中有很多关于阿尔茨海默病研究和阿尔茨海默病药物开发中潜在欺诈的消息。研究结果是否经过照片处理？药物开发是否基于不存在的数据？如果是这样，研究人员是否应该被迫返还赠款资金？制药公司是否应该被迫返还投资？
据说 Aducanumab 是 FDA 在其顾问小组的反对下批准的一种药物，它确实在没有证据证明对阿尔茨海默病患者有效的情况下获得批准。
许多人可能对阿尔茨海默病领域的最新争议感到震惊，其中涉及对明尼苏达大学一位杰出研究人员的指控。据信息报道，该研究人员在多篇论文中操纵了数据图像，其中一些论文发表在 Nature 和 J. Neuroscience 等知名期刊上。改变的图像与一种称为 Aβ*56 (amyloid-beta-star 56) 的淀粉样蛋白有关，与认知能力下降有关。为了解释这场争论，我们需要了解一些阿尔茨海默病 (AD) 的背景和历史，这将使我们能够清楚地了解当前的强烈抗议，并理解临床实验成功的逆转认知功能下降（ReCODE） 程序计划不会受到这场争论的任何影响。
始于 1900 年代初期，当时德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 发现了因记忆丧失和痴呆而死亡人的大脑中存在斑块和神经原纤维缠结。他的神经病理学观察，预示着后来被称为阿尔茨海默病 (AD) 的疾病。在 1980 年代中期，斑块中的主要蛋白质最终确定为β淀粉样蛋白（也称为 Aβ），这是一种 36 至 42 个氨基酸的短肽，具有强烈聚集成各种形态的趋势。在 1990 年代初期，几个实验室确定了产生 Aβ 的亲代淀粉样前体蛋白 (APP)。结果表明，过量水平的错误折叠 Aβ 实际上是斑块形成的病原体。斑块具有致密的蛋白质聚集核心，并被受损的相邻神经元包围。作为免疫反应的一部分，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞也存在于斑块中，这表明异常的组织退化和大脑修复机制的失败。因此诞生了“级联假说” 或 “淀粉样蛋白假说”作为阿尔茨海默病的原因，并且在过去的三十年中，这一假说成为该领域的热门和主导思想。这一想法得到了世界各地（瑞典、荷兰、哥伦比亚等）家庭的压倒性支持，这些家庭在父辈 APP 中存在突变，导致 Aβ 积累加速，从而引发 AD 症状的早期发展。
随着美国国立卫生研究院和阿尔茨海默症协会等主要组织提供数百万美元的资金来靶向 Aβ ，并寻找治疗 AD 的方法，研究人员、临床医生和数百家生物技术公司花费了大量资金（在金钱、时间和精力方面）试图将淀粉样蛋白假说转化为治疗 AD 的方法。研究了所有形式的“治疗淀粉样蛋白相关症状”方法作为治疗目标，包括 1. 切割 APP 蛋白以产生 Aβ 的酶，2. 减缓 Aβ 聚集或加速其聚集的小药物分子清除，以及 3. 针对各种形式的 Aβ 本身的抗体，以抑制其毒性并使其被免疫系统清除。这些干预措施中的每一项都在临床试验中惨遭失败。
2021年，尽管临床试验数据不佳，但 FDA 批准了 Aduhelm。 Aduhelm 是 Aducanumab 的正式名称，旨在清除大脑中 Aβ 蛋白的积累。然而，该药物的临床试验未能显示 AD 的实际症状有任何显着逆转。 Aduhelm 和其他治疗 AD 的失败药物的设计和作用机制是基于一种误解，即去除 Aβ 会改善 AD 症状。不幸的是，这种思路是完全不正确的，因为各种去除淀粉样蛋白的药物——包括donanemab, solanezumab，bapineuzumab 和现在的 Aducanumab——它们只是降低了 Aβ 蛋白，但并没有改善认知和记忆，导致超过 500 万美国人患有 AD选项更少。简而言之，Aducanumab 和其他失败的药物更像是一种淀粉样蛋白修饰药物，而不是一种 AD 逆转药物。在不治疗 AD 的情况下用一种减少淀粉样蛋白的药物赚取数十亿美元的想法让整个阿尔茨海默病领域朝着错误的方向前进。
尽管抗淀粉样蛋白疗法失败了，但研究人员、临床医生和生物技术公司仍然专注于 Aβ 策略。他们的推理——虽然 Aβ 是要研究的关键分子，但也许参加失败的临床试验的人处于 AD 晚期，患者需要更早地接受治疗，或者疾病可能以几种不同，但未被发现的方式表现出来，错误类型的患者参加了试验，或者可能没有正确针对不同形式和种类的 Aβ。涉及明尼苏达大学著名研究员的最新争议源于最后一个推理。
在细胞内，短的错误折叠蛋白（如 Aβ）倾向于结块，并与其他细胞靶标结合，形成各种聚集体。因此，数千篇研究论文描述了 AD 动物模型中存在各种形式的 Aβ 蛋白，其中包括可溶性 Aβ、不溶性 Aβ、Aβ 寡聚体、Aβ 原纤维和 Aβ 纤维。发现各种 Aβ 形式的研究科学家将他们“发现的 Aβ 形式”与 AD 相关的神经变性联系起来。其中一个这样的发现涉及有争议的研究人员，他宣称一种名为 Aβ*56 的新型 Aβ 与记忆力减退和认知能力下降有关。研究人员继续发表多篇关于 Aβ*56 及其在记忆和认知中的作用的论文，其中几篇论文已被其他研究人员很好地引用。虽然这些发现引起了人们对 Aβ*56 与认知能力下降之间潜在联系的极大热情，但我们现在所知道的兴奋是短暂的。独立分析师的大量调查通过揭示篡改证据质疑 Aβ*56 的存在和有效性——研究人员通过操纵多份手稿中的数据图像“创建了 Aβ*56”。虽然调查仍在进行中，但大多数研究人员一致认为，整个争议已经使 AD 研究的可信度降低，共同作者、大学和部门工作人员、与研究人员共享材料的其他科学家以及审稿人和期刊编辑人员。
毫无疑问，针对 Aβ 蛋白和逆转 AD 所采取的整个方法并不是最佳方法——涉及单一药物的护理标准可能对疟疾或结核病等疾病有效，但不适用于 AD 等复杂的慢性病。原因很明确：遗传和生化研究揭示了涉及 AD 发展的广泛的分子相互作用网络。除了 Aβ 蛋白外，这些还包括肠道微生物组、炎症介质、载脂蛋白、维生素、矿物质、荷尔蒙激素、神经营养分子、神经递质和许多其他潜在目标。因此，很明显，对于成功的治疗，单一治疗药物策略不是最佳的；相反，最务实的方法将涉及同时解决 AD 病理和生理学基础的这些多个目标；换句话说，基于网络的多治疗方法可能是可行的，并且可能对 AD 治疗更有效。
虽然围绕这位有争议的研究人员的整个传奇故事可能会在 AD 研究中引起公众的不信任，但越来越多的人相信美国 Apollo Health 机构所做的工作，因为它从根本上改变了我们看待和处理认知健康的方式。他们的工作已经超越了 Aβ——所有有争议的报告中的恶棍，并清楚地表明，通过解决认知衰退的其他因素而不是 Aβ，逆转认知衰退是可能的。Apollo Health的结果已通过观察性研究 1 和概念验证临床试验 2 得到证实，这些试验现已为更大规模的随机对照试验铺平了道路。ReCODE 计划中开创的方法是医学的未来：识别导致认知衰退的潜在因素并专门针对这些因素，而不是试图用与记忆和认知衰退原因无关的无效单一疗法进行治疗。
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References:
Holistic Natural Nutrition Counselling 